Sintesi di peptidi di interesse farmaceutico, nasce laboratorio congiunto di ricerca News Università degli Studi di Firenze

Da rilevare l’ampio spazio dedicato ad esempi pratici applicativi; a supporto dell’esauriente e chiara trattazione di ogni argomento è la bibliografia ampia ed attenta a testimonianza della preparazione e della personale esperienza degli autori. “La nostra idea era che i peptidi si rivelassero efficaci per combattere l’invecchiamento cutaneo, andandoa contrastare la perdita di collagene – spiega Rovero –. La maggior parte delle ricerche si rivolgeva alla biosintesi, stimolando le cellule a produrre più collagene, ma ben pochi studi si sono occupati di impedire la degradazione fisiologica causata dall’azione di alcuni enzimi presenti nel derma. Si ritiene che gli HDP abbiano un elevato potenziale quali lead-compound per lo sviluppo di agenti anti-infettivi con meccanismi d’azione diversi dagli antibiotici convenzionali. Tenendo conto della notevole attività contro ceppi batterici anche multi-resistenti a farmaci, e della scarsa tendenza a suscitare a loro volta resistenza, potrebbero contribuire a risolvere il crescente problema del drug-resitance nei batteri patogeni.

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• Il settore della sintesi peptidica e dei peptidomimetici, nonostante le numerose ramificazioni e l’enorme sviluppo, continua a generare sempre più interesse nella progettazione di composti biologicamente attivi.
• Anche così, le copie sintetiche degli anticorpi che si legano a un solo tipo di recettore Fc potrebbero consentire di perfezionare le funzioni effettrici.

Inoltre, il GLP-1, insieme al GIP, agisce anche sul cervello, dove modifica l’attività nervosa di neuroni deputati al controllo della fame e della sazietà, producendo un senso di pienezza che porterà a terminare il pasto. Professore Ordinario di Farmacologia presso la Spaienza Università di Roma, dove è Coordinatore del Dottorato di Farmacologia e Tossicologia. La sua attività di ricerca è incentrata sulla neuropsicofarmacologia, attraverso lo studio di modelli preclinici di obesità e di disturbi del comportamento alimentare e la caratterizzazione di nuovi target terapeutici. Gli interessati che ritengono che il trattamento dei dati personali a loro riferiti avvenga in violazione di quanto previsto dal Regolamento hanno, inoltre, il diritto di proporre reclamo all’Autorità Garante per la protezione dei dati personali, come previsto dall’art.

Principi di chimica farmaceutica – L’essenziale

“La tecnologia del DNA ricombinante per le proteine (118 prodotti) e soprattutto quella per gli anticorpi monoclonali (35 molecole) rimangono le due predominanti, ma negli ultimi dieci anni è venuta alla ribalta l’ingegneria molecolare di proteine, anticorpi monoclonali, peptidi e tessuti. Richiede un linker tra i componenti che mimano Fab ed Fc di lunghezza, solubilità e rigidità sufficienti. McEnaney e colleghi hanno calcolato mediante un modello informatico che sarebbe stato necessario meno di un terzo della distanza presente tra le regioni Fab e Fc in un anticorpo per dirigere contemporaneamente i recettori sulle due diverse cellule, e hanno usato queste informazioni per progettare il loro linker. Hanno anche scoperto che due copie di ciascuna componente che mima Fab ed Fc sono essenziali per la mediazione efficiente delle funzioni di targeting ed effettrici in vitro. Il risultato è stato una molecola quadrilaterale  analoga agli anticorpi tripartiti per composizione e funzione, ma 20 volte più piccola, omogenea (tutte le molecole sono uguali) e generata rapidamente per sintesi chimica. McEnaney e colleghi hanno osservato che questo composto induce le cellule immunitarie a fagocitare e ingerire le cellule tumorali della prostata in vitro.

• Sono illustrate le varie metodologie sintetiche sino ad approcci di tipo combinatoriale, ampio spazio è dedicato alle problematiche inerenti la struttura e l’analisi dei peptidi nonché allo sviluppo di composti peptidomimetici.
• La ricerca ha lo scopo di chiarire questi meccanismi e comprendere il percorso di internalizzazione degli AMP nei batteri.
• Il nostro gruppo ha caratterizzato alcuni brevi frammenti di Bac5 e Bac7, scoprendo che questi peptidi conservavano il meccanismo d’azione dei peptidi originali.
• È stato coordinatore di unità nel 5° e 7° progetto quadro dell’UE sugli AMP, e di progetti Interreg per la Terza Missione.
• È interessato all’evoluzione dei peptidi di difesa dell’ospite nei mammiferi, in particolare le catelicidine e beta-defensine.
• Anche se gli studi di validazione in vivo devono ancora essere effettuati, sembra che McEnaney e colleghi abbiano compiuto un passo fondamentale verso l’ottenimento di piccole molecole che mimano gli anticorpi, evitando alcune delle criticità dei farmaci biologici.

L’età media dei pazienti al momento del sondaggio era di 59,3 anni, mentre l’età mediana era di 62 anni. La sicurezza è stata verificata chiedendo al paziente, durante tutte e tre le viste, se fossero presenti reazioni avverse locali o sistemiche, e le risposte e i commenti sono stati registrati dal medico/intervistatore. Tutte le possibili reazioni avverse sono state classificate come lievi, moderate o gravi ed è stato valutato il loro rapporto con il prodotto in studio.

Università degli Studi di Firenze – UniFI

Lo studio dell’interazione con le cellule animali permette invece di comprendere la selettività dell’azione riguardo le potenziali attività citotossiche, e la capacità di modularle per favorire la risposta immunitaria. Questo processo consente di mettere in relazione particolari caratteristiche strutturali, che sono state naturalmente selezionate durante l’evoluzione degli HDP, con le specifiche caratteristiche funzionali dei peptidi. Sono più di 30 gli anticorpi monoclonali in commercio per il trattamento del cancro, delle malattie autoimmuni e di altre patologie gravi, e quasi altrettanti sono in fase avanzata di sperimentazione clinica. Almeno cinque anticorpi monoclonali hanno prodotto ciascuno più di 5 miliardi di dollari di fatturato annuo. Le piccole molecole che imitano le proprietà farmacologiche degli anticorpi monoclonali hanno quindi il potenziale per diventare farmaci altamente competitivi. Rader riporta, in proposito, l’articolo “Chemically Synthesized Molecules with the Targeting and Effector Functions of Antibodies” pubblicato sul Journal of American Chemical Society da McEnaney e colleghi, in cui gli Autori sembrano fornire la prova che si tratti di un obiettivo raggiungibile.

In secondo luogo, la componente che mima Fc della copia sintetica dell’anticorpo si lega a un solo tipo di recettore Fc (CD64), mentre gli anticorpi naturali e gli mAb si legano ad altri recettori Fc, tra cui CD16 e CD32, su una varietà di cellule effettrici funzionalmente differenti. Inoltre, la regione Fc degli anticorpi innesca l’attivazione della cascata del complemento, che è un ulteriore meccanismo di distruzione delle cellule bersaglio, e media anche gli effetti dell’emivita circolatoria prolungata – il che generalmente è difficile da ottenere con le piccole molecole. Anche così, le copie sintetiche degli anticorpi che si legano a un solo tipo di recettore Fc potrebbero consentire di perfezionare le funzioni effettrici.

Il loro uso è di particolare rilevanza se inseriti in sequenze peptidiche in quanto sono in grado di generare specifiche strutture secondarie (eliche, turn, extended). Attualmente in Italia, i farmaci autorizzati al commercio per la terapia a lungo termine dell’obesità negli adulti sono l’orlistat, la liraglutide e naltrexone/bupropione, indicati nei pazienti obesi con indice di massa corporea (BMI) maggiore o uguale a 30 kg/m2, o nei pazienti in sovrappeso (BMI ≥ 27 kg/m2) con fattori di rischio associati. La terapia farmacologica deve essere sospesa se dopo un periodo variabile da 4 a 12 settimane, in base al farmaco assunto, non si è raggiunto un calo del peso corporeo di almeno il 5%. Sono illustrate le varie metodologie sintetiche sino ad approcci di tipo combinatoriale, ampio spazio è dedicato alle problematiche inerenti la struttura e l’analisi dei peptidi nonché allo sviluppo di composti peptidomimetici. Il testo è rivolto a studenti ed allievi dei corsi di laurea in Chimica, Chimica e Tecnologia Farmaceutiche, Farmacia e Biotecnologie, ma rappresenta un utile strumento anche per studiosi che lavorano o intendono cimentarsi in quest’area di ricerca.

Alla visita iniziale (V1), i pazienti hanno firmato il modulo del consenso informato e hanno ricevuto il primo dei due trattamenti con il prodotto in sperimentazione. Il trattamento iniziale è stato somministrato dal medico subito dopo la valutazione (visita 1, V1). Contestualmente alla prima visita, i pazienti sono stati istruiti sulla corretta applicazione del prodotto. Il giorno successivo (giorno 2), i pazienti hanno applicato il dispositivo medico nella stessa area per 4-8 ore, come indicato. La correttezza dell’applicazione è stata verificata nel corso di un colloquio telefonico condotto il giorno 2 (V2).

Anche se non miniaturizzati come le copie sintetiche degli anticorpi, questi anticorpi bispecifici sono tre volte più piccoli degli mAbs e possono essere clinicamente potenti, sicuri e redditizi, come dimostrato da blinatumomab, un antitumorale di recente commercializzazione. Curiosamente, però, le copie sintetiche degli anticorpi potrebbero essere copie migliori di questi farmaci biologici che legano cellule T- rispetto agli anticorpi monoclonali convenzionali, perché i farmaci biologici si legano a un solo tipo di recettori delle cellule effettrici (CD3) e non hanno bisogno di un’emivita circolatoria prolungata. Tutto considerato – conclude Rader – le copie sintetiche degli anticorpi hanno il potenziale per diventare una nuova classe di prodotti farmaceutici.

Farmaci per il diabete: presente e futuro

Successivamente, ha svolto ricerche post-dottorato sulla fotochimica e chimica delle radiazioni degli acidi nucleici presso il Max-Planck-Institute für Strahlenchemie di Mülheim a.d. Ruhr, Germania e presso il Dipartimento di Chimica dell’Università di Dublino, dove ha studiato modificazioni fotochimiche http://www.misterkabab.com.ph/2023/08/15/rivelata-la-classifica-dei-negozi-di-steroidi-del/ sito-specifiche del DNA. Ha poi studiato interazioni fra DNA e peptidi quale Training Fellow presso l’International Center for Genetic Engineering and Biotechnology (ICGEB) di Trieste, dove ha appreso metodi per la sintesi chimica dei peptidi, metodi bioinformatici e di modellizzazione di biomolecole.

Gli anticorpi a forma di Y si sono evoluti come una pietra miliare del sistema immunitario dei vertebrati. Essi possono legarsi selettivamente e strettamente alle molecole estranee con le loro due regioni Fab (frammento legante l’antigene) (funzioni di targeting) e reclutare le componenti del sistema immunitario ospite con la loro regione Fc (frammento cristallizabile) (funzioni effettrici). Biochimicamente, l’AI è un polimero disaccaride glicosaminoglicano e un componente fondamentale del Liquido Sinoviale (LS) al quale trasmette le sue proprietà viscoelastiche, aumentando la sua viscosità e natura elastica 27,28. L’AI si trova in tutti i tessuti e fluidi corporei; è presente in grandi quantità nei tessuti connettivi molli, in particolare nell’epidermide. L’AI è anche biodegradabile, biocompatibile e ben tollerato dal punto di vista immunologico 29,30; per queste ragioni, e anche per le sue proprietà igroscopiche, è stato storicamente utilizzato in un alto numero di applicazioni biomediche.

Tutti gli animali vertebrati esprimono almeno una catelicidina, e talvolta numerose catelicidine diverse fra loro. L’analisi di  database genomici, trascrizionali e proteici, utilizzando strumenti di bioinformatica, permette di identificare efficientemente nuovi membri della famiglia delle catelicidine, poiché anche se mostrano una notevole diversità di sequenze a livello del HDP stesso, sono dotati di pre-prosequenze e di una organizzazione genica ben conservate. Questo consente un efficiente estrazione delle loro sequenze dalle banche dati e loro inserimento in un database dedicato, creato ad hoc. Oltre a facilitare lo studio delle loro relazioni filogenetiche ed evolutive, l’analisi degli HDP così individuati, per quanto riguarda specifiche caratteristiche di sequenza e chimico-fisiche note per conferire una ppotente azione antimicrobica, permette di prevedere il potenziale antimicrobico e immunomodulatore. La sintesi chimica di peptidi selezionati consente quindi la verifica di tali caratteristiche funzionali. Questo richiede diversi metodi necessari per determinare la capacità dei peptidi sintetizzati d’interagire con e permeabilizzare le membrane biologiche, portando alla loro morte batterica, oppure di internalizzare nei batteri per colpire bersagli intracellulari.